克氏综合征是生殖细胞在减数分裂中，卵子形成前的性染色体不分离，或者形成的精子是XY不分离所致的。在男性性腺发育过程当中以及不育的患者当中高达30%，患者一般是身材比较瘦长，皮下脂肪比较丰满，有女性化的表现，同时最明显的特征是阴茎和睾丸比较小，智力大多正常，性格稍微孤僻，多半是因为在婚后没有精子而来医院进行就诊。患者进行性染色体的检测的时候会发现47，XXY，患者主要是基因的治疗，如果是睾丸内没有产生明显的精子，可以通过显微取精等方式来获得精子，进行试管婴儿获得自己的后代。
对导致睾丸衰竭的分子机制的了解仍然很差。睾丸体积、组织学特征和性腺功能的血清学标志物在生命的不同阶段有所不同。额外的遗传物质可能在睾丸发育的病理生理学中发挥重要作用。睾丸缺陷可能主要存在于生殖细胞或异常的性腺微环境中。
最近的流行病学研究通过扩大包括遗传、表观遗传和环境因素在内的病因范围，使得更好地了解克氏综合征的表型变异性成为可能。不幸的是，对导致睾丸衰竭的分子机制的了解仍然很少。超数 X 染色体可能在青春期前睾丸发育的病理生理学中发挥重要作用。生殖细胞衰竭是一个标志，但尚不清楚缺陷是否主要存在于生殖细胞中，或者它们的成熟是否受到异常性腺微环境的影响。
1000多个能影响性腺发育和大脑生长发育的基因映射在X染色体上。额外遗传物质的基因剂量效应提出了两个重要问题：过量遗传配额的难以失活和雄激素受体基因多态性的发现，其特征是重复不同长度的核苷酸三联体 [ 1 , 2 , 3 , 4 ]。
为了更详细地了解睾丸发育并了解与正常核型情况下相比在生命的不同阶段真正发生了什么，有必要考虑 Klinefelter 患者从出生到成年期间发生的变化综合征。正常的人类睾丸发育是一个从出生到青春期的连续过程。直到 12 岁，曲细精管的直径不断增加。出生后，在曲细精管中立即发现支持细胞、生殖细胞和精原细胞。生殖细胞占据小管的中心位置，但倾向于向外周迁移至小管的基底膜。在这里，分泌抗苗勒管激素 (AMH) 的支持细胞负责苗勒管的退化，也可能参与 Leydig 细胞的分化。一旦与小管基底膜接触，生殖细胞就变成精原细胞。
在肾小管水平，有一种由胶原蛋白和成纤维细胞组成的结缔组织，其分布方式在肾小管周围形成同心环；正是在睾丸的这个部位发现了 Leydig 细胞 [ 5 ]。在青春期，所有睾丸成分的发育都已完成，出现了空的生精小管、成熟的支持细胞、间质细胞，其中平滑内质网明显发育，以及生殖细胞（精原细胞、初级和次级精母细胞以及精子细胞）。在青春期早期，促性腺激素影响管周结缔组织的变化；事实上，基底膜变成多层，成纤维细胞转变成肌成纤维细胞 [ 5 ]。
在患有 Klinefelter 综合征的男性中，睾丸活检检测到的组织病理学图片显示曲细精管在青春期前得到维持，而生殖细胞数量减少。然而，Sertoli 和 Leydig 细胞似乎保持正常 [ 6 ]。此外，患有 Klinefelter 综合征的青春期前男孩的垂体-性腺功能正常。在青春期，促性腺激素合成增加，抑制素 B (INHB) 相应减少，而睾酮在最初增加后趋于急剧下降。这种情况会在曲细精管水平诱导初始透明纤维化过程，并继续延伸至成年期，勾勒出睾丸萎缩的图景。这与间质纤维化的图片有关。
根据文献数据，睾丸体积、组织学特征和性腺功能的血清学标志物在生命的不同阶段有所不同：胎儿、婴儿期、青春期前儿童期、青春期和成年期。
至于胎儿生命，没有足够的证据表明患有 Klinefelter 综合征的胎儿存在性腺功能减退症。研究很少，已经报道了羊水和脐带血中睾酮的测量，但尚未通过液相色谱质谱法进行测量，这种方法对于极低浓度的评估至关重要 [ 7 , 8 ]。
与对照组相比，患有 Klinefelter 综合征的婴儿在生命的第一年表现出阴茎生长缓慢和睾酮水平低，这证实了在迷你青春期期间雄激素暴露减少并且无法激活垂体 - 性腺轴 [ 9 ]。Klinefelter 综合征婴儿的睾丸活检显示精原细胞数量较少，但组织学特征正常。促黄体激素 (LH) 和胰岛素样肽 3 (INSL3) 的水平与正常婴儿的水平相似。Sertoli 功能的生物标志物 AMH 和INHB在这个年龄段似乎处于正常范围[ 10、11、12]. 由于出生后睾酮的时间和峰值存在差异，因此没有足够的证据确定患有克氏综合征的婴儿是否发生性腺功能减退症 [ 7 ]。
尽管 Leydig 和 Sertoli 细胞的功能在儿童时期看起来正常，但生殖细胞发育不全是显而易见的。考虑到青春期前促性腺激素的分泌处于静止状态，部分克氏综合征患者的血清和促卵泡激素 (FSH) 水平较高，睾酮水平处于较低范围。
一项针对 90 名患有 Klinefelter 综合征的男孩的研究表明，AMH (13%) 和/或 INHB (31%) 的浓度非常低，而其中四分之一的 AMH 水平非常高 [ 7 ]。众所周知，AMH 与睾丸内睾酮浓度呈负相关，当雄激素受体开始在支持细胞上表达时，其水平会降低，这是其成熟的标志 [ 13 ]。缺乏 AMH 降低是睾丸功能障碍的标志。因此，这些标志物可以预测性腺衰竭的发生。
青春期中期是大多数患有克氏综合征的男孩出现睾丸功能障碍的时期。具体而言，患有 Klinefelter 综合征的青春期早期男孩的睾丸体积增加 6-8 毫升，血清 LH、FSH 和总睾酮水平达到青春期范围[ 14、15 ]。在青春期中期，这种荷尔蒙情况发生逆转：FSH 和 LH 水平升高，血清睾酮水平和睾丸体积减少。睾丸活检显示在青春期早期就已经没有生殖细胞，并伴有几年后典型的 Klinefelter 综合征的其他组织学变化。
性腺功能减退症的发作伴随着 Leydig 细胞的不足，这反映在睾酮水平的下降和 LH 水平的增加上。据推测，在青春期的初始阶段，睾酮似乎会加速生殖细胞的减少，因此会降低支持细胞的抑制素 B 水平，从而导致 FSH 增加。由于无法启动正常的精子发生过程，Sertoli 细胞将产生较少的 AMH，就好像在发出生殖细胞储备迅速耗尽的信号 [ 16 ]。
Klinefelter 综合征男孩在青春期前阶段要考虑的最后一个方面是雄激素受体的表达。在正常男性中，这些受体在从青春期前到青春期的过渡阶段开始出现在支持细胞的细胞核中。所有这些都发生在下丘脑脉冲发生器阶段或与 FSH 和睾酮分泌增加有关 [ 17 ]。在 Klinefelter 综合征中，这些雄激素受体似乎持续表达，但主要位于细胞质水平 [ 18 ]。此外，青春期前的 Leydig 细胞也会表达这些受体，以确认其功能受损和随之而来的 Leydig 细胞增生 [ 5]. 后者与激素和组织病理学特征相关，证实睾丸的解剖功能退化从青春期开始加速，青春期前状态代表了向染色体畸变表型表达的过渡以及临床后果。
除了上述睾丸组织学变化外，在大多数情况下，患有 Klinefelter 综合征的成人 FSH 普遍升高，LH 升高 [ 14 ]。INHB 低于正常范围，AMH 检测不到 [ 12 , 19 ]。睾酮浓度可以正常或偏低，INSL3 也是如此 [ 20 ]。
最大的挑战之一是试图了解在睾丸功能障碍的背景下，性腺功能减退症在多大程度上可以通过雄激素整合在非整倍体本身的情况下得到纠正。
Cite this chapter
Mancini, M. (2020). The Diagnosis of Klinefelter Syndrome at Prepubertal Age. In: Garolla, A., Corona, G. (eds) Klinefelter’s Syndrome. Trends in Andrology and Sexual Medicine. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-51410-5_8
